你好，我是王立铭。第28期《巡山报告》又和你见面了。
老用户可能还有印象，在2019年12月第十期《巡山报告》里，我向大家汇报了一个本土新药研发的大消息。百济神州公司开发的一款抗癌药物泽布替尼（zanubrutinib）获得了美国药监局的批准，在美国上市销售，用于治疗一种罕见的血液肿瘤——套细胞淋巴瘤。虽说每年通过美国药监局评审上市的新药有大几十种，但泽布替尼的美国上市仍然是一个里程碑事件。我们当时是这么说的：
“泽布替尼的开发者百济神州，是一家成立于2010年、总部位于北京的药物研发企业。泽布替尼是这家公司成立以来第一个开发成功、获得上市许可的药物。而这种药物的早期开发工作，以及大部分的人体临床研究，也都是在中国本土完成的。
一家中国本土医药公司，在中国本土的实验室里开发出一种新药，在中国的医院里完成严格的临床测试，最终把所有的数据汇总提交后，获得了全世界最为严苛的药品审查机构绿灯放行，得以在全世界最为重要的医药市场上销售。这样的事情还是有史以来第一次发生。”
如今，一年多时间过去了，这款新药陆续获得了中国、加拿大等国监管机构的上市批准，也将应用范围拓展到了其他几种血液肿瘤中。更值得一提的是，百济神州分别启动了两项名为ASPEN和ALPINE的3期临床试验，直接对比泽布替尼和同类药物伊布替尼（ibrutinib）的疗效差异。
听起来无非是新的一些临床研究规划而已，想要说清楚它们的意义，我得先普及几个概念——
简单来说，同样是药物开发，还是存在难易程度和重要性区别的，或者通俗的说，就是“鄙视链”。
鄙视链最下游的，是所谓“仿制药”。
一款药物上市以后，专利保护期过了，谁都可以依样画葫芦，生产类似的药物。只要证明自己生产的药物和原本的药物物理化学性质接近、吃下去以后被人体吸收代谢的速度差不多，就可以上市销售。这就是仿制药。
显然，仿制药的研发难度比较低，毕竟有现成的作业可以抄嘛。当然我得强调一句，门槛低不意味着不重要，对于任何一个大国来说，能够生产质量过硬的仿制药都是重要的民生工程，能够大大降低普罗大众的医疗成本。
除了仿制药，剩下的就是一般意义的所谓“新药”。但新药内部里也有自己的鄙视链——
一种利用全新的作用机制治疗疾病的药物，叫作 first-in-class 药物，或者叫首创新药，理所当然的站在鄙视链顶端。原因也很简单，既然叫 first in class，就说明在之前的人类历史上，还没有人能利用同样的机制治疗疾病，它完全是在黑暗中摸索出来的新药，成本高昂，但意义重大。
比如刚刚我们提到的伊布替尼就是一个 first-in-class 新药。它由美国强生公司开发，2013年获批上市，用于治疗包括套细胞淋巴瘤在内的几种血液肿瘤。这款药物在人体中可以识别、结合和抑制一个叫作 BTK 的蛋白质分子，从而起到抑制癌细胞增生的作用。
在伊布替尼上市前，人们固然知道 BTK 蛋白和血液肿瘤的关系，但只有这款药物被开发出来并经过临床试验的检验上市，人们才真正确定“抑制 BTK 能够治疗某些血液肿瘤”这句话是真实的。这就是 first-in-class 药物的独特价值——有了它，人们才知道这条路走得通。
当一条治疗路径被证明有效之后，一般来说，各大药厂都会蜂拥而至，利用同一路径开发自有知识产权的新药。这些药物不分先后，一般都会被叫做“me-too”药物（我也有药物）。我也有药物的价值当然也很大，对药厂来说，这是自己的产品线、自己的市场份额，另一方面，增加了同一赛道的竞争，对医生、患者、医保机构都有好处。
但它属于被 first-in-class 药物鄙视的对象。毕竟有先例在前，开发起来容易得多。对于小分子药物来说，很多时候小小的改变一下化学结构，就有可能找到一款还不错的“我也有”药物。泽布替尼同样是一款“我也有”药物。
而“我也有”药物想要弯道超车，还有一个杀手锏，那就是“best-in-class”药物——同类最佳药物。时间上已经不可能超越了，但如果能证明我虽然来得晚，但是疗效比先行者更好，那意义也是非常重大的。毕竟到了真实的临床应用环节，医生、患者不会真的在乎谁开发得早，谁效果好、谁副作用小才是硬道理。
但这里有一个小小的麻烦。谁是新药、谁是仿制药一望而知，谁是 first in class、谁是 me-too 也好判断，但谁是“best”，很多时候就成了一个自说自话的文字游戏。毕竟一款药物有很多个可能的评价维度，谁药效好，谁安全性好，谁便宜，谁吃起来方便，谁适用人群规模大这些都可以作为声称自己“best”的依据。
怎么办呢？
在医药产业界，判断 best-in-class 也有一个金标准，叫作“头对头试验”，或者叫“优效性研究”。简单来说就是，找一组症状类似的患者，随机的把他们分成两组，一组吃A药，一组吃B药，一段时间后，看哪一组患者的疾病控制得好、副作用出现的频率低，如果差别超过了某一个事先规定好的数值，那谁就真的更好。
百济神州就做了这样的事。刚刚我们提到的两项临床试验—— ASPEN 和 ALPINE，就是在直接对比泽布替尼和同类药物的老大哥、first-in-class 药物伊布替尼的疗效差异。在开发出第一款本土研发、出海成功的癌症新药之后，百济神州的野心昭然若揭。它希望自己的药物顺着鄙视链继续向上游进发，证明自己是 best-in-class。
2020年5月，ASPEN 试验的数据揭晓 [1]，在针对华式巨球蛋白血症的研究中，泽布替尼和伊布替尼效果相差仿佛。这已经是个不错的结果了，但没能证明泽布替尼的优越性。
到了2021年6月1日，百济神州发布公告，声称 ALPINE 研究的中期分析数据出炉 [2]。在这项针对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者的头对头研究中，泽布替尼在主要治疗指标“客观缓解率”（ORR）上，取得了显著优于伊布替尼的成绩，证明了自己相比伊布替尼更称得上 best-in-class 药物。同时，在另外一项重要的临床指标“无进展生存期”（PFS）上，泽布替尼也显著好于对手，并且副作用比例更低。
怎么评价这个新闻呢？
从微观上说，这无非是某一款中国本土研发的新药在某一种疾病类型、某一个具体的治疗指标上，取得了比行业金标准更好的效果。在人类征服疾病的漫漫征途上，这点进展不值一提，能够切实挽救的患者数量大概率也比较有限。对百济公司来说，这个结果最大的好处可能在于，在未来销售推广泽布替尼的时候，有了实在的数据支持，对于打开市场有很好的作用。
但从行业视角看，这件事又可以说有着里程碑式的价值。
泽布替尼2019年在美国获批上市，证明了中国本土的医药企业能够按照全球最严苛的标准开发一款“me-too”新药。泽布替尼这次的表现，则证明了中国本土的医药企业，能够按照全球通行的、最严格的标准开发出“best-in-class”药物。这对于百济神州这家公司，对于中国本土的医药研发事业来说，都是历史性的时刻。
零一旦被突破，接下来从1到10、从10到100的工作等待着中国本土的医药开发者。中国要走向星辰大海，中国人民要健康长寿，当然离不开强大的本土医药企业，离不开便宜好用的仿制药，丰富多样的“me-too”新药，也离不开体现底层创新能力的“first-in-class”和“best-in-class”药物。泽布替尼这棵独苗之后，希望还有新芽满地。
在2019年12月份的《巡山报告》中，我还和你汇报了生命科学界的另一个重大新闻。
2019年11月14日，在著名的学术交流平台Pubpeer.com上，微生物学家、美国著名的学术打假人士伊丽莎白·比克（Elizabeth Bik）发文指出，中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛发表的几篇论文存在图片重复使用和拼接等可疑迹象。她的发声引发了连锁反应——短短几天内，有多达64篇曹雪涛署名的学术论文被人指出可能存在类似问题。
2020年7月的第17期《巡山报告》里，我又汇报了此事的最新动向。国际著名的学术期刊《生物化学杂志》（JBC）公开发布了对12篇学术论文的正式关注，警告读者这些论文中的数据和结论可能存在问题，杂志社正在进一步调查。这些论文的作者都包括曹雪涛。
在刚刚过去的5月，被批评的研究者们从《生物化学杂志》集中撤回了12篇之前被质疑和关注的论文，理由大多是论文中出现重复使用的图片，同时因年代久远，已无法提供原始图片以供核查和澄清 [3]。在其中一部分撤回声明中，研究者仍声称研究结果可信，并且得到了其他研究者的验证，计划继续发表在其他刊物。
当然，这里我要说明一下，《生物化学杂志》官方提供了两种论文撤回机制——杂志社发起的“retraction”和研究者自己发起的“withdrawal”。前者可以看成是，杂志社调查取证后认为论文存在确凿的造假证据，从而撤稿；后者可以看成是，研究者自己对论文中的错误主动纠正，至于是否存在主观造假行为，杂志社没有直接给判断。
请注意，2021年1月，科技部对曹雪涛论文问题给出过官方调查意见，“调查未发现造假、剽窃和抄袭，但较多论文存在图片误用，反映实验室管理不严谨……责成其对被质疑的论文回应质疑并进行勘误，对存在的问题作出深刻检查，在工程院相应学部通报批评” [4]。本轮集中的论文撤回，也可以理解成是对调查意见的后续反馈，是一种纠正错误的动作。
在这里，我想多说几句看法：
如上所述，论文撤回这个动作本身只说明，论文出现了明显的且无法弥补的错误，因此撤回以修正错误。这其实是对质疑必须的、应该的积极回应。但同一个实验室，在很长的时间尺度上，反复出现类似图片重复使用、不当拼接等问题，显然也提示该实验室存在长期和严重的学术规范问题。
我们曾在《巡山报告》中屡次提及，从本质上说，科学研究是一项有着高贵气质的事业。中国科学想要走向兴盛，引领中国社会的可持续发展，就一定要保护这种高贵但脆弱的气质。否则，因为科学研究本身的不可预测性，劣币很容易驱逐良币，我们也会很容易丢失科学研究必须的荣誉感、好奇心、责任心和永远追求真相的工作态度。
好，本期的巡山就到这里。下个月六号，我继续为你巡山。
[1] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8007
[2] https://www.obroncology.com/news/beigene-announces-first-presentation-of-the-phase-3-alpine-trial-comparing
[3] https://www.jbc.org/issue/S0021-9258(20)X0002-0#WithdrawalsRetractions
[4] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_10887667